America, 1899. La fine dell'era del selvaggio west è iniziata mentre gli uomini di legge danno la caccia alle ultime bande di fuorilegge rimaste. Coloro che non si arrendono o non soccombono vengono uccisi.

Dopo che una rapina è andata male nella città occidentale di Blackwater, Arthur Morgan e la banda di Van der Linde sono costretti a fuggire. Con gli agenti federali e i migliori cacciatori di taglie della nazione alle calcagna, la banda deve derubare, rubare e combattere per farsi strada attraverso l'aspro cuore dell'America per sopravvivere. Mentre le divisioni interne sempre più profonde minacciano di fare a pezzi la banda, Arthur deve fare una scelta tra i suoi ideali e la lealtà verso la banda che lo ha cresciuto.

Dai creatori di Grand Theft Auto V e Red Dead Redemption, Red Dead Redemption 2 è un racconto epico della vita in America agli albori dell'era moderna.